Visión Integral ante las ENCEFALOPATÍAS EPILÉPTICAS y del DESARROLLO.

Encefalopatías Epilépticas del Desarrollo (EED)

Término que hace referencia a aquellos trastornos en los que el desarrollo cognitivo y conductual se afectan independientemente del inicio de la epilepsia, siendo esta última severa en cuanto al número de crisis epilépticas y de las anomalías epileptiformes interictales. En su mayoría debutan en la infancia y su componente etiológico es genético. A pesar de lograr un control adecuado de las crisis, se espera un resultado cognitivo deficiente. 

Un ejemplo es el Síndrome de Dravet, donde la variante genética (mutación en el gen de la subunidad del canal de sodio - SCN1A en el 80-85% de los casos) tiene un impacto directo sobre la función cognitiva y sobre la epilepsia, es decir, afecta ambos componentes en diferentes etapas de la maduración cerebral. En su forma clásica de presentación debuta en un niño sano con crisis epilépticas FEBRILES PROLONGADAS (típicamente HEMICLÓNICAS) que progresivamente varían con la edad, evolucionando a crisis AFEBRILES INTRATABLES (Etapa SÍSMICA). Sin embargo, el compromiso del neurodesarrollo ocurre entre el primer y segundo año cuando típicamente la actividad epileptiforme no es frecuente aun. Así mismo, luego de mejorar las crisis epilépticas, el niño continua con el deterioro.  

Encefalopatía del DESARROLLO (ED)

Se refiere a trastornos cerebrales no progresivos donde predomina un retraso del neurodesarrollo (o discapacidad intelectual) y tienen característicamente asociado epilepsia, donde la actividad epileptiforme no afecta o su repercusión es mínima. No existe una regresión a la normalidad con un tratamiento anticrisis agresivo. Sin embargo, reducir la carga global de crisis mejora la calidad de vida. 

El patrón más frecuente de este subtipo sería el caso de lactantes con lesiones cerebrales estáticas (hipoxia perinatal o infección del SNC) que como secuelas presentan un retraso global del neurodesarrollo asociado a crisis epilépticas. En este caso, la evolución de la epilepsia no producen cambios en las funciones cognitivas, aunque sea severa. 

De forma similar ocurre en el complejo de esclerosis tuberosa (CET) donde pueden tener disfunción cognitiva y conductual asociado a crisis epilépticas focales. A pesar de un buen control de estas crisis no se producen modificaciones en el funcionamiento cognitivo basal. Por el contrario, en estos casos cuando el tipo de crisis son espasmos epilépticos si se espera que la evolución de la epilepsia tenga un impacto directo sobre la cognición, por lo que deben indicarse urgentemente fármacos anticrisis de forma más agresiva al tratarse de fenotipos que evolucionan como una EED. 

En este subgrupo se incluyen los niños con Trisomía 21 que típicamente presentan trastornos del desarrollo con poca carga de crisis epilépticas, es decir, presentan una epilepsia que responde adecuadamente a fármacos anticrisis y que producen un mínimo impacto en el neurodesarrollo. Otra forma evolutiva sería cuando el tipo de crisis son espasmos epilépticos asociados a regresión cognitiva, pues en estos casos el tratamiento anticrisis eficaz puede producir una mejoría funcional e incluso, un retorno al estado basal inicial.

Encefalopatía EPILÉPTICA (EE)

Se caracteriza por aparecer en pacientes con un neurodesarrollo normal o casi normal, en donde la presencia de una actividad epileptiforme interictal abundante y/o un número elevado de crisis epilépticas contribuyen directamente a un trastorno progresivo de la función cerebral, es decir, la epilepsia afecta específicamente las funciones cognitivas y conductuales más allá de lo esperado por la patología subyacente (Ejemplo: Malformación cortical). En este caso, existe la posibilidad de volver al estado cognitivo basal antes del inicio con un tratamiento anticrisis más intenso.

Debe sospecharse este fenotipo encefalopático sobre todo en los casos con relación temporal estrecha entre el retraso del neurodesarrollo y el inicio de las crisis epilépticas, o cuando existe una mejoría cognitiva al controlar las crisis clínicas y/o la actividad interictal en el EEG. 

Los ejemplos típicos son el Síndrome de West y el Síndrome de Lennox-Gastaut, en los cuales la actividad epileptiforme interfiere con el neurodesarrollo normal, con regresión cognitiva y consecuencias conductuales y/o psiquiátricas. 

En el Síndrome de West (con espasmos epilépticos) se evidencia en lactantes donde aparecen súbitamente este tipo de crisis epilépticas focales y/o generalizadas, las cuales desencadenan una cascada de retraso/regresión del neurodesarrollo con pérdida marcada de habilidades. En una parte de los casos que se inicia una intervención precoz con corticoesteroides, se logran controlar los espasmos epilépticos con una subsecuente recuperación de las funciones cognitivas. Es decir, se comporta como una EE, donde al suprimir la actividad epileptiforme ocurre una normalización de la función cerebral y por tanto, una regresión de las funciones cognitivas. Sin embargo, en la mayoría de estos niños continua la neuro-regresión, incluso con una terapéutica temprana y una resolución de los espasmos epilépticos. Esto demuestra que en dependencia de la etiología subyacente estos trastornos encefalopáticos son un espectro que pueden manifestarse de diferentes formas clínicas, cumpliendo criterios en este caso de ser una EED. 

El Síndrome de Lennox-Gastaut generalmente se diagnostica entre los 2 y 5 años de edad. Cuenta con una tríada que incluye discapacidad intelectual, múltiples tipos de crisis intratables (especialmente TÓNICAS NOCTURNAS y AUSENCIAS ATÍPICAS) y un patrón electroencefalográfico con Punta-Onda lenta a menos de 2,5 Hz. Su expresión fenotípica es el de una EED, donde la etiología subyacente influye en el retraso/regresión cognitiva independientemente de la afectación marcada que aporta la epilepsia farmacorresistente severa que presentan.

Etiología

• Genética (mutaciones KCNQ2 , SCN2A y STXBP1).
• Estructurales (Complejo de Esclerosis Tuberosa, Hamartomas Hipotalámicos, Hemimegalencefalia).
• Metabólicos (Déficit de Piridoxina, de Biotinidasa o de GLUT-1).
• Inmunológicos (Síndrome de Rasmussen).

* Las crisis epilépticas continuas provocan una alteración de la NEUROGÉNESIS, una REORGANIZACIÓN SINÁPTICA y una alteración en la organización de las redes neuronales. Estas modificaciones conducen a una inhibición a distancia de la función cerebral conectada al foco epileptógeno con alteración en el procesamiento de la información. A esto se asocian las modificaciones permanentes que ocurren por el estado NEUROINFLAMATORIO en un cerebro INMADURO.

Diagnóstico

EEG

Patrones típicos de los principales Síndromes ELECTROCLÍNICOS:

* En pacientes con CET se recomienda realizar EEG seriados para detectar crisis epilépticas sutiles o subclínicas.

Neuroimagen

La RMN de cráneo de Alto campo (1,5 T, preferiblemente de 3T) con protocolo de Epilepsia es fundamental para detectar lesiones estructurales con naturaleza epileptógena, como las malformaciones del desarrollo cortical o las lesiones hipóxico/isquémicas. 

Panel Genético

Ante todo caso sugestivo de EED debe realizarse un examen genético con técnicas de secuenciación de próxima generación (NGS). 

Cuando el defecto genético puntual es identificado, se pueden incluir estas encefalopatías con el nombre del gen, un ejemplo sería Encefalopatía STXBP1. En el caso que el gen hallado puede expresarse con un fenotipo severo y otro farmacosensible, debe dejarse el término encefalopatía para la forma más grave. 

Panel Metabólico

Siempre debe descartarse el déficit de Piridoxina, de Biotinidasa y de GLUT-1 por su naturaleza potencialmente REVERSIBLE. 

Reconocer precozmente cual predomina de estos tres patrones encefalopáticos implica un paso de avance para el tratamiento específico (terapias de precisión como los oligonucleótidos antisentido y la terapia génica), pronóstico a largo plazo y asesoramiento de estos casos. 

Referencias a consultar:

• Raga Sh., Specchio N., Rheims S., Wilmshurst JM. Developmental and epileptic encephalopathies: recognitión and approaches to care. Epileptic Disrod 2021; 23 (1): 40-52. 
• Koubeissi MZ, Azar NJ. Epilepsy Board Review. A comprehensive guide. Springer. 2017. DOI 10.1007/978-1-4939-6774-2.