Enfermedad autoinmune e inflamatoria del SNC caracterizada por episodios recurrentes de afectación del nervio óptico y médula espinal. 

HISTORIA

  • El término Neuromielitis óptica fue instaurado por Eugéne devic en 1894, considerándola una enfermedad monofásica.
  • En los criterios de Wingerchuk de 1999, era considerada una variante agresiva de esclerosis múltiple (fenotipo opticoespinal) y son los primeros criterios como enfermedad recidivante.
  • En 2002 se identifican los anticuerpos NMO. 
  • En 2004 se reconoce como entidad independiente a la EM al descubrirse los epítopos AQP4-IgG. 
  • En 2005 se reconoce que los Ac NMO se dirigen contra los canales de acuaporina 4 (AQP4-IgG), produciendo edema por pérdida de la regulación del agua, activación del complemento y elevación de GFAP en LCR (ASTROCITOPATÍA).
  • En 2006 los criterios diagnósticos incluyen los Ac anti-NMO.
  • En 2007 se empieza a esclarecer que hay fenotipos clínicos fuera del nervio óptico y la médula espinal, constituyendo el espectro de la NMO (NMOSD).
  • En 2013 se detectan Ac anti-MOG en pacientes con NMOSD.
  • En 2015 se publican los criterios diagnósticos de consenso internacional para los Trastornos dentro del espectro de la Neuromielitis óptica donde se incluyen el grupo de pacientes AQP4-IgG positivos y otro grupo con los seronegativos o en los que se desconoce este estado serológico. Por primera vez, puede hacerse el diagnóstico solo con la presencia de un síndrome core en pacientes positivos a AQP4-IgG. 
  • El grupo de pacientes AQP4-IgG + es raro en niños y tiene similar pronóstico a largo plazo con respecto a los pacientes doble negativos (es decir, tanto a AQP4-IgG como a MOG). Sin embargo, dentro del grupo de pacientes negativos a AQP4-IgG pero MOG + (Glicoproteína de la mielina de los oligodendrocitos), estos presentan mayor frecuencia en niños, tienen un pronóstico diferente y probablemente diferente patogénesis (No astrocitopatía). 

EPIDEMIOLOGÍA

  • Se considera una enfermedad RARA. 
  • Mayor prevalencia en regiones AFRO-CARIBEÑAS. 
  • EDAD DEBUT: 32-45 años con influencia geográfica, aparición más precoz en Afrocaribeños con media de 28 años. En edades pediátricas su inicio es raro (3%). Sin embargo, puede llegar al 25% en mayores de 50 años.  
  • SEXO: Predominio Femenino, sobre todo en Ac AQP4-IgG + y con enfermedad recidivante (83-90%). En fenotipos monofásicos es de un 48%. Se asocia una influencia geográfica, llegando al 98% en estudios japoneses, 82-87% en europeos y 73% en afrocaribeños. 
  • CURSO: es RECIDIVANTE en 90%.

ETIOLOGÍA

  • IDIOPÁTICA (mayoría de los casos).
  • AUTOINMUNE - asociada a Ac AQP4 en 70%, MOG en 15% y doble negativa en 15%. 
* 25% asocia enfermedades autoinmunes como Síndrome de Sjögren, LES, Tiroiditis, MG.
  • PARANEOPLÁSICO (raro, aunque el riesgo aumenta en edades avanzadas >50 años).
  • <5% asocia familiar afecto, herencia poligénica como causante de leve aumento del riesgo. 

FISIOPATOLOGÍA

  • Se produce una activación de linfocitos T y B a nivel sistémico (un defecto de las células B reguladoras en el timo puede contribuir al inicio de la enfermedad). 
  • Ocurre una pérdida de tolerancia inmunológica frente a la Acuaporina 4. Normalmente, los linfocitos B reguladores en el timo ayudan a evitar la autoinmunidad. Cuando esta función falla (por alteraciones en la expresión de AQP4), los linfocitos B adquieren un perfil proinflamatorio. Se activan respuestas TH1 y TH17, que amplifican la inflamación. En paralelo, los linfocitos TPH facilitan el contacto directo entre linfocitos T autorreactivos y linfocitos B en los tejidos inflamados periféricos, potenciando aun más su activación. El subtipo TPH1 interactúa con linfocitos B CD 11c, promoviendo su diferenciación y favoreciendo la producción de autoAc contra la AQP4.  
  • A mayor porcentaje de linfocitos B CD11c high y linfoctios TPH se asocia un mayor volumen lesional y menor volumen cerebral.
  • Se ha asociado un papel de la microbiota, especialmente del Clostridium perfringens que está aumentado en la microbiota de pacientes con NMO.
  • La Acuaporina 4 es una proteína que se expresa en la membrana de los astrocitos. Constituye el principal canal de agua del SNC.
  • En el 90% se generan PLASMOBLASTOS que producen Ac AQP4-IgG que atraviesan la BH-E. Los anticuerpos AQP4-IgG se unen selectivamente a la AQP4, lo cual: 
  1. Activa el complemento. 
  2. Disminuye su expresión y perturba el transporte de agua en el SNC.
  3. Aumenta la permeabilidad de la BH-E. 
  4. Permite la infiltración masiva de eosinófilos y neutrófilos. 
  • Las regiones más susceptibles al daño son donde estas se expresan mayormente: 
  1. Pie de los Astrocitos en contacto con los capilares de la BHE.
  2. Cabeza del nervio óptico.
  3. Médula espinal. 
  4. Regiones donde no hay BHE: Núcleo supraóptico. Área periventricular y periacueductal. 
  • La combinación del daño tisular mediado directamente por el complemento y por los granulocitos, induce la muerte de astrocitos, oligodendrocitos y neuronas. (la desmielinización es un fenómeno secundario en la NMO).
  • Granulocitos: los marcadores de activación se asocian con la discapacidad en pacientes AQP4 + y AQP4-. 
  • Biomarcadores séricos: niveles altos de GFAP se asocian con la gravedad de los brotes. 

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS (Wingerchuk 2015)

Criterios para NMOSD con AQP4-IgG +:

  • Al menos 1 manifestación CLÍNICA NUCLEAR característica.
  • Test + para AQP4IgG utilizando el test más apropiado (se recomienda CBA).
  • Exclusión de diagnósticos alternativos. 

Criterios para NMOSD con AQP4-IgG -:

  • Al menos 2 manifestaciones clínicas nucleares características que hayan sucedido como resultado de 1 o más ataques clínicos y que cumplan los siguientes requerimientos:
Al menos 1 episodio clínico nuclear debe ser una Neuritis óptica, Mielitis aguda extensa o Síndrome del área postrema. 

Diseminación en espacio (2 o más clínicas nucleares características).

Cumplan criterios adicionales de RM, si aplica

  • Test - para AQP4-IgG utilizando los mejores métodos para su detección o que no se puedan testar. 
  • Exclusión de diagnósticos alternativos.  

CLÍNICA NUCLEAR:

  1. Neuritis óptica.
  2. Mielitis aguda.
  3. Síndrome de área postrema: hipo o náuseas-vómito inexplicado/incoercible. 
  4. Síndrome de tronco agudo.
  5. Narcolepsia sintomática o síndrome diencefálico agudo.
  6. Síndrome cerebral sintomático. 

Requerimientos adicionales en RM:

  1. NEURITIS ÓPTICA AGUDA: RM cerebral normal o con lesiones inespecíficas en sustancia blanca o RM orbitaria con lesión hiperintensa en T2 o captante de contraste que se extienda sobre más de la mitad de la longitud del nervio óptico o que implique el quiasma óptico. 
  2. MIELITIS AGUDA: lesión extensa al menos 3 segmentos vertebrales contiguos o 3 o más segmentos de atrofia medular focal si tiene historia compatible con mielitis aguda.
  3. SÍNDROME DEL ÁREA POSTREMA: lesiones asociadas a nivel dorsal bulbar/área postrema.
  4. SÍNDROME DE TRONCO AGUDO: lesiones asociadas en tronco periependimarias.  

NUEVOS CRITERIOS DIAGNÓSTICOS - ECTRIMS 2025:

  • El panel internacional reconoce formalmente que el término TRASTORNO evoluciona hacia un estado de ENFERMEDAD para aquellos pacientes con NMOSD con Ac contra AQP4, debido a que es una entidad clínica específica, con mecanismos fisiopatológicos propios diferentes de otras entidades seronegativas. Es decir, la SEROPOSITIVIDAD para AQP4-IgG define una enfermedad propia, no solo un subtipo clínico.
  • Las formas seronegativas para AQP4-IgG (incluyendo los MOG-IgG negativos) ya no se consideran fenotipos clínicos heterogéneos de la misma enfermedad, sino síndromes distintos con mecanismos propios. Es decir, el MOGAD y otros síndromes DOBLE SERONEGATIVOS, ya no se agrupan automáticamente dentro de NMOSD. 
  • Se mantiene la importancia de la CLÍNICA NUCLEAR  clásica dentro del espectro neuromielítico y se enfatiza en la importancia de las características en RM de nervios ópticos y médula espinal. 
  • CONFIRMACIÓN DE LOS AC: AQP4-IgG debe determinarse con técnicas altamente específicas (preferencia: cell-based assay), por lo que los métodos menos específicos (ELISA) requieren confirmación. 
  • Con estas modificaciones se logra una definición biológica de la enfermedad con un diagnóstico más específico, así como un menor riesgo de sobrediagnóstico de NMOSD e inclusión inapropiada de MOGAD. 

MÉTODOS DE DETECCIÓN DE LOS AQP4-IgG:

  • Ante la sospecha de NMOSD debe realizarse pruebas de detección de AQP4IgG en suero. 
  • El momento ideal para realizarlas es durante los brotes y antes de la Inmunoterapia, pues aunque la mayoría cotinuan presentando Ac, puede producirse una conversión al estado seronegativo con la inmunoterapia en el 11% de los casos. 
  • Los pacientes inicialmente seronegativos solo deben someterse a la prueba nuevamente si existe ALTA sospecha clínica de NMOSD, pues la conversión de seronegatividad a positividad de AQP4-IgG es rara. 

Ensayos basados en tejidos:

  • Utilizados en 2004 por Lennon et al.
  • Mediante Inmunofluorescencia identificaron Ig específicas en el suero de pacientes con NMO, utilizando como sustratos: cerebelo, intestino y riñones de ratones adultos. 
  • Se observó que los Ac NMO-IgG producían patrones característicos de unión inmunohistoquímica en tejidos del SNC de ratón, especialmente en el iris, espacios de Virchow-Robin, microvasculatura del cerebelo y de sustancia blanca y gris a nivel mesencefálico y de la médula espinal. 




TRATAMIENTO

No dispone de un tratamiento curativo, sino que va dirigido a minimizar los daños asociados a los ataques agudos y a evitar la aparición de nuevos brotes. 

El conocimiento del papel de los linfocitos B, supuso la introducción del Rituximab (anti-CD20). 

En 2019, se aprobaron otras terapias para los pacientes positivos para AQP4-IgG (Eculizumab, Ravulizumab, Inebilizumab, Satralizumab).

Hay consenso en tratar todos aquellos pacientes NMO + para AQP4-IgG e igualmente los pacientes seronegativos que cumplan criterios diagnósticos de 2015, pues ambos grupos se ha demostrado que tienen pronóstico similar. Sin embargo, los doble seronegativos (AQP4-IgG y MGO-IgG) que presentan episodios inflamatorios pero que no llegan a cumplir criterios diagnósticos de NMO, el iniciar un tratamiento es aún controvertido. 

Tratamiento en fase Aguda de los brotes

BROTE: aparición de nuevos síntomas neurológicos y/o el empeoramiento de síntomas previos, que persisten durante más de 24 horas, con o sin la presencia de lesiones nuevas o con incremento de tamaño en RM. 

PSEUDOBROTE: empeoramiento de síntomas neurológicos pre-existentes que pueda explicarse por otros factores: infecciones, fiebre, comorbilidades, efectos adversos de medicamentos, cambios en el estado de ánimo, dolor, etc. 

No se ha validado un escala que evalúe la intensidad de los brotes en la NMO, y para evaluar la discapacidad se utiliza la escala EDSS (de Kurtzke) adoptada de los pacientes con Esclerosis múltiple. 

Objetivo: Minimizar el daño producido por la inflamación aguda, pues sin tratamiento, el pronóstico de recuperación de los brotes en la NMO es malo. Es vital, tanto el inicio precoz del tratamiento en los brotes agudos, como el escalado precoz entre terapias. 

Factores que influyen en el pronóstico final de recuperación de los brotes:

  • Discapacidad preexistente
  • Tipo y severidad de los ataques
  • Edad
  • Intervalo de tiempo desde el brote al inicio de la terapia. 


* Si no se observa respuesta durante las primeras 48 horas tras el inicio de los megabolos de corticoides, debe iniciarse terapias de aféresis. 

* No se ha objetivado diferencia entre las dos técnicas de aféresis, aunque hay mayor experiencia de uso con el recambio plasmático. 

Recambio plasmático (RP)

  • Efecto directo removiendo los anticuerpos AQP4-IgG, reduce los niveles de citoquinas proinflamatorias, los linfocitos T y B, y modifica el fenotipo de los linfocitos T.
  • La respuesta al RP parece independiente de los niveles de IgG-AQP4.
  • Se asocian a mejor pronóstico de respuesta: Sexo Masculino y ROT preservados. Sin embargo, el factor más importante es el intervalo de tiempo desde el inicio de los síntomas de brote y el inicio de la terapia de aféresis (cuando se inicia en las primeras 48 horas del inicio, la recuperación completa llega hasta el 40%, pudiendo llegar a un 3,7% si se demora más de 7 días). Por esta razón, se está abogando por el uso precoz del RP como 1ra línea (de entrada o de forma adjunta con los corticoides en los brotes severos, especialmente Mielitis).
  • Aquellos pacientes con respuesta insuficiente o que persistan con déficits funcionales tras corticoides y/o RP, pueden beneficiarse de una repetición tanto del bolus de corticoides como de un nuevo ciclo de RP.
  • Existen otras terapias que se utilizan cuando persisten los déficits o los corticoides y el RP no son efectivos:
  1. Inmunoglobulinas EV: se utilizan en brotes refractarios a corticoides con una buena respuesta. Dosis: 0,4g/kg/día por 5 días.
  2. Ciclofosfamida EV: se reserva para pacientes con inflamación persistente, con ausencia de respuesta a corticoides y RP. Dosis: 1g en bolo EV, en dosis única o repetida a lo largo de los 3 primeros meses post-brote. 
  3. Rituximab: inicio precoz en paciente refractarios a corticoides y RP.
  4. Fuera de guía: agentes anticomplemento (Eculizumab) o terapias contra la fracción neonatal del receptor Fc de la IgG (Efgartigimod) se han utilizado con buen resultado.