1. Activa el complemento. 
2. Disminuye su expresión y perturba el transporte de agua en el SNC.
3. Aumenta la permeabilidad de la BH-E. 
4. Permite la infiltración masiva de eosinófilos y neutrófilos. 

1. Pie de los Astrocitos en contacto con los capilares de la BHE.
2. Cabeza del nervio óptico.
3. Médula espinal. 
4. Regiones donde no hay BHE: Núcleo supraóptico. Área periventricular y periacueductal. 

• Historia clínica detallada con examen físico neurológico extenso. 
• Neuroimagen: Aunque la topografía del brote inicial guia la RM a realizar, se recomienda una exploración radiológica de todo el SNC. 
• Analítica general, Panel Inmunológico y Detección de AQP4 IgG en suero.
• Punción Lumbar. 
• Evaluación Neuro-oftalmológica: OCT y PEV.

• Al menos 1 manifestación CLÍNICA NUCLEAR característica.
• Test + para AQP4IgG utilizando el test más apropiado (se recomienda CBA).
• Exclusión de diagnósticos alternativos. 

1. Neuritis óptica.
2. Mielitis aguda.
3. Síndrome de área postrema: hipo o náuseas-vómito inexplicado/incoercible. 
4. Síndrome de tronco agudo.
5. Narcolepsia sintomática o síndrome diencefálico agudo.
6. Síndrome cerebral sintomático. 

Requerimientos adicionales en RM:

1. NEURITIS ÓPTICA AGUDA: RM cerebral normal o con lesiones inespecíficas en sustancia blanca o RM orbitaria con lesión hiperintensa en T2 o captante de contraste que se extienda sobre más de la mitad de la longitud del nervio óptico o que implique el quiasma óptico. 
2. MIELITIS AGUDA: lesión extensa al menos 3 segmentos vertebrales contiguos o 3 o más segmentos de atrofia medular focal si tiene historia compatible con mielitis aguda.
3. SÍNDROME DEL ÁREA POSTREMA: lesiones asociadas a nivel dorsal bulbar/área postrema.
4. SÍNDROME DE TRONCO AGUDO: lesiones asociadas en tronco periependimarias.  

Protocolo de RM sugerido por el grupo Francés (NOMADMUS):

Métodos de detección de los AQP4-IgG:

• Ante la sospecha de NMOSD, los AQP4-IgG deben determinarse en suero, preferentemente lo antes posible, durante el brote y antes de iniciar Inmunoterapia, ya que el tratamiento puede ocasionar conversión al estado seronegativo (11%).
• Método recomendado: Ensayo basado en células (CBA), preferentemente con células vivas, por su mayor sensibilidad. Los CBA con células fijadas son más accesibles, aunque ligeramente menos sensibles. 
• LCR: reservar su estudio para casos con MUY ALTA sospecha clínica y AQP4-IgG séricos negativos. 
• Seronegativos: repetir determinación por otro método (si es posible en CBA con célula viva) solo si persiste una ALTA sospecha clínica de NMOSD, idealmente durante un brote o sin tratamiento, ya que la conversión posterior a seropositivo es rara. 
• En pacientes con resultado positivo, pero con banderas rojas, se recomienda confirmar el resultado por otro método. 

NUEVOS CRITERIOS DIAGNÓSTICOS - ECTRIMS 2025:

• El panel internacional reconoce formalmente que el término TRASTORNO evoluciona hacia un estado de ENFERMEDAD para aquellos pacientes con NMOSD con Ac contra AQP4, debido a que es una entidad clínica específica, con mecanismos fisiopatológicos propios diferentes de otras entidades seronegativas. Es decir, la SEROPOSITIVIDAD para AQP4-IgG define una enfermedad propia, no solo un subtipo clínico.
• Las formas seronegativas para AQP4-IgG (incluyendo los MOG-IgG negativos) ya no se consideran fenotipos clínicos heterogéneos de la misma enfermedad, sino síndromes distintos con mecanismos propios. Es decir, el MOGAD y otros síndromes DOBLE SERONEGATIVOS, ya no se agrupan automáticamente dentro de NMOSD. 
• Se mantiene la importancia de la CLÍNICA NUCLEAR  clásica dentro del espectro neuromielítico y se enfatiza en la importancia de las características en RM de nervios ópticos y médula espinal. 
• CONFIRMACIÓN DE LOS AC: AQP4-IgG debe determinarse con técnicas altamente específicas (preferencia: cell-based assay), por lo que los métodos menos específicos (ELISA) requieren confirmación. 
• Con estas modificaciones se logra una definición biológica de la enfermedad con un diagnóstico más específico, así como un menor riesgo de sobrediagnóstico de NMOSD e inclusión inapropiada de MOGAD. 

FENOTIPOS CON AQP4-IgG NEGATIVOS

AQP4-IgG DOBLE NEGATIVOS: los Ac AQP4-IgG y los MOG-IgG no son detectables. Pueden continuar cumpliendo criterios de NMOSD cuando presentan un fenotipo clínico y radiológico suficientemente característico. 

MOG-IgG POSITIVOS: Los AutoAc contra la Glicoproteína de la mielina del oligodendrocito (MOG) son particularmente relevantes en niños, aunque también aparecen en adultos. Pueden presentar fenotipos clínicos que históricamente se incluían dentro del especto de la NMO, actualmente se reconoce como una entidad independiente (enfermedad asociada a Ac contra MOG - MOGAD).

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

TRATAMIENTO

No dispone de un tratamiento curativo, sino que va dirigido a minimizar los daños asociados a los ataques agudos y a evitar la aparición de nuevos brotes. 

El conocimiento del papel de los linfocitos B, supuso la introducción del Rituximab (anti-CD20). 

En 2019, se aprobaron otras terapias para los pacientes positivos para AQP4-IgG (Eculizumab, Ravulizumab, Inebilizumab, Satralizumab).

Hay consenso en tratar todos aquellos pacientes NMO + para AQP4-IgG e igualmente los pacientes seronegativos que cumplan criterios diagnósticos de 2015, pues ambos grupos se ha demostrado que tienen pronóstico similar. Sin embargo, los doble seronegativos (AQP4-IgG y MGO-IgG) que presentan episodios inflamatorios pero que no llegan a cumplir criterios diagnósticos de NMO, el iniciar un tratamiento es aún controvertido. 

Tratamiento en fase Aguda de los brotes

BROTE: aparición de nuevos síntomas neurológicos y/o el empeoramiento de síntomas previos, que persisten durante más de 24 horas, con o sin la presencia de lesiones nuevas o con incremento de tamaño en RM. 

PSEUDOBROTE: empeoramiento de síntomas neurológicos pre-existentes que pueda explicarse por otros factores: infecciones, fiebre, comorbilidades, efectos adversos de medicamentos, cambios en el estado de ánimo, dolor, etc. 

No se ha validado un escala que evalúe la intensidad de los brotes en la NMO, y para evaluar la discapacidad se utiliza la escala EDSS (de Kurtzke) adoptada de los pacientes con Esclerosis múltiple. 

Objetivo: Minimizar el daño producido por la inflamación aguda, pues sin tratamiento, el pronóstico de recuperación de los brotes en la NMO es malo. Es vital, tanto el inicio precoz del tratamiento en los brotes agudos, como el escalado precoz entre terapias. 

Factores que influyen en el pronóstico final de recuperación de los brotes:

• Discapacidad preexistente
• Tipo y severidad de los ataques
• Edad
• Intervalo de tiempo desde el brote al inicio de la terapia. 

* Si no se observa respuesta durante las primeras 48 horas tras el inicio de los megabolos de corticoides, debe iniciarse terapias de aféresis. 

* No se ha objetivado diferencia entre las dos técnicas de aféresis, aunque hay mayor experiencia de uso con el recambio plasmático. 

Recambio plasmático (RP)

• Efecto directo removiendo los anticuerpos AQP4-IgG, reduce los niveles de citoquinas proinflamatorias, los linfocitos T y B, y modifica el fenotipo de los linfocitos T.
• La respuesta al RP parece independiente de los niveles de IgG-AQP4.
• Se asocian a mejor pronóstico de respuesta: Sexo Masculino y ROT preservados. Sin embargo, el factor más importante es el intervalo de tiempo desde el inicio de los síntomas de brote y el inicio de la terapia de aféresis (cuando se inicia en las primeras 48 horas del inicio, la recuperación completa llega hasta el 40%, pudiendo llegar a un 3,7% si se demora más de 7 días). Por esta razón, se está abogando por el uso precoz del RP como 1ra línea (de entrada o de forma adjunta con los corticoides en los brotes severos, especialmente Mielitis).
• Aquellos pacientes con respuesta insuficiente o que persistan con déficits funcionales tras corticoides y/o RP, pueden beneficiarse de una repetición tanto del bolus de corticoides como de un nuevo ciclo de RP.
• Existen otras terapias que se utilizan cuando persisten los déficits o los corticoides y el RP no son efectivos:

Tratamiento crónico de la NMO

• El tratamiento preventivo de los futuros brotes debe iniciarse de forma precoz en todos los pacientes que cumplan criterios diagnósticos de NMO, pues a diferencia de la Esclerosis múltiple, en la NMO no se ha descrito una fase progresiva, y la discapacidad resulta de los brotes. En los casos AQP4-IgG +, debe iniciarse desde el 1er brote. 
• Es una enfermedad altamente RECURRENTE (hasta el 75% de los pacientes + para AQP4-IgG, presentan una recaída dentro de los 2 años desde el inicio del brote inicial).
• La duración del tratamiento preventivo no está bien establecida, especialmente porque no se dispone de un marcador de respuesta terapéutica válido. 
• El RITUXIMAB constituye el tratamiento preventivo DE ELECCIÓN en la NMO, seguido por Micofenolato mofetilo y Azatioprina. 
• Desde 2019, se han aprobado 4 terapias para los pacientes positivos a AQP4-IgG (hasta la fecha no están financiadas en España):
• Terapias anticomplemento: Eculizumab y Ravulizumab. 
• Agente monoclonal contra el receptor CD19: Inebilizumb.
• Ac contra la interleucina 6: Satralizumab.

* Al iniciar los inmunosupresores clásicos de primera línea, se combina con corticoides orales como terapia puente durante 3-6 meses. El uso de dosis bajas de corticoides (Prednisolona 2,5-20mg/día) ha demostrado una reducción discreta de la tasa anual de brotes (TAB). Sin embargo, debe tenerse en cuenta los efectos adversos frecuentemente asociados: HIPERGLUCEMIA, HTA, INSOMNIO, AUMENTO DE PESO, OSTEOPOROSIS, GLAUCOMA, ALTERACIONES DEL ÁNIMO.

AZATIOPRINA (AZA):

• Inhibidor de la síntesis de purinas. 
• Inhibe la proliferación de linfocitos B y T.
• EA: Náuseas, Hipertransaminasemia, LEUCOPENIA, Diarrea. Otros: Fatiga, Alopecia, Mielosupresión. 
• Los pacientes con mutaciones que afectan la actividad tiopurina metiltransferasa (TMPT) pueden ser muy sensibles a reacciones gastrointestinales y a excesiva inmunosupresión. Por lo que es recomendable determinar la actividad de la TMPT o el genotipificado al iniciar el fármaco. En homocigotos con baja actividad, la AZA debe evitarse. 
• En la NMO debe administrarse a dosis moderadas-altas (2-3mg/kg/día), porque ha demostrado una reducción en la TAB del 72%. 
• La asociación de corticoides orales es para alcanzar una inmunosupresión rápida hasta que la AZA empiece a ejercer sus efectos (3-6 meses).

MICOFENOLATO MOFETILO

RITUXIMAB (ANTI-CD 20) - RTX

• Ac monoclonal quimérico anti-CD 20 que produce depleción de los linfocitos B que expresan receptor CD20 en su membrana (las células que producen los Ac: Plasmoblastos (pro-B) y las células plasmáticas, son CD 20 negativas. Por lo que no se ven afectadas por el fármaco). 
• Actualmente constituye la primera línea (tratamiento inicial de elección) en pacientes naive (es decir, sin tratamiento inmunosupresor previo). Se ha reportado una media en la tasa de reducción de brotes del 80%.
• EA: Fiebre, Rubor, Prurito, cuadro Pseudogripal, Infecciones por hipogammaglobulinemia (faringitis, bronquitis, ITU que acostumbran a incrementarse con la duración del tratamiento). LMP (riesgo global bajo: 1:25.000). 
•  FORMA DE ADMINISTRACIÓN: 
• PREMEDICACIÓN EV - 30 minutos antes: Paracetamol 1gr + Dexclorfeniramina 5mg + Metilprednisolona 100mg (previene las reacciones adversas asociadas a la infusión del fármaco). 
• RITUXIMAB: 1000mg. Repite dosis a los 14 días. 
• INICIO DE ACCIÓN: 2-4 semanas. Debido a que los brotes pueden ocurrir en los primeros 6 meses, se ha propuesto uso concomitante de CORTICOIDES ORALES en pauta descendente durante 2-6 meses.
• La depleción incompleta de células B o bien su recuperación se asocia a mayor riesgo de brote (escasa acción del fármaco), por lo que la ELEVACIÓN EN SUERO de CÉLULAS CD19/20 + o CÉLULAS DE MEMORIA CD27, se puede utilizar como marcador indirecto para monitorizar cuando se debe administrar la siguiente dosis.
• La mayoría mantienen niveles bajos de células B durante 6 meses desde la dosis inicial, por lo que se considera el RETRATAMIENTO CADA 6 MESES. 
• Existen casos de depleción linfocitaria B PROLONGADA de varios años tras el uso de RTX en NMO.
• Los pacientes con polimorfismo en el gen del fragmento C del receptor gamma 3A (FCGR3A) variante F/F, pueden tener un respuesta escasa al Rituximab, al repoblar más rápido los linfocitos CD20.

TOCILIZUMAB (ANTI-INTERLEUCINA 6):

CICLOFOSFAMIDA:

• Agente alquilante citotóxico. 
• Se ha mostrado una efectividad parcial en el control de brotes de NMO, en pacientes que además presentan conectivopatía (LES y Síndrome de Sjögren).
• DOSIS: 7-25 mg /kg  mensual por 6 meses (EV). 

METROTEXATO:

• Interfiere en la síntesis de purinas y timidilato.
• Puede indicarse como MONOTERAPIA cuando hay contraindicación de otros agentes, sobre todo en pacientes con comorbilidad REUMATOLÓGICA. 
• Su uso combinado con corticoides ha demostrado una reducción de la TAB y una estabilización clínica. 

TERAPIAS DE AFÉRESIS EN CURSOS REGULARES

• De forma aislada, se ha reportado beneficio al asociar RP de forma regular en pacientes con NMO donde el tratamiento inmunosupresor está siendo ineficaz. 
• Inmunoglobulina EV: actúa neutralizando autoAc, inhiben células dendríticas, la migración linfocitaria y pueden inhibir el complemento. En casos concretos que estén contraindicados otros tratamientos, puede usarse en monoterapia o asociada. 

NUEVAS DIANAS TERAPÉUTICAS EN LA NMO

TERAPIAS ANTICOMPLEMENTO: ECULIZUMAB Y RAVULIZUMAB

• El Complemento es un sistema de defensa de la inmunidad innata que incluye más de 30 proteínas.
• Se ha demostrado su implicación en la patogenia de la NMO:
• En las lesiones medulares de pacientes con NMO AQP4-IgG + hay depósito de complemento siguiendo un patrón vasculocéntrico. 
• El subtipo de Ac predominante en la NMO son los de tipo IgG1 (potente activador de la vía clásica del complemento).
• La unión del Ac a la AQP4 en los pies astrocitarios, activaría la vía clásica del complemento. 

ECULIZUMAB

• Ac monoclonal humanizado que inhibe la proteína terminal del complemento C5, impide la generación del factor 5a y la formación del complejo de ataque de membrana. 
• En el estudio PREVENT trial se observó una reducción de los brotes del 94%.
• EA: Cefalea, Infecciones respiratorias. 
• DOSIS: 900 mg /semanal EV por 4 semanas, seguido de dosis de mantenimiento de 1200 mg cada 2 semanas.
• Requiere vacunación previa al inicio contra Meningococo.
• Está aprobado en España para el tratamiento de la NMO con brotes en pacientes AQP4-IgG + (a día de hoy no está financiado).

RAVULIZUMAB

TERAPIAS ANTI-INTERLEUCINA 6 (IL-6): TOCILIZUMAB Y SATRALIZUMAB

• La IL-6 es una citoquina fundamental en la inmunidad adquirida y juega un papel fundamental en la NMO. Promueve la diferenciación de células T naive en Th 17 proinflamatorias y de células B en Plasmoblastos productores de AQP4-IgG, además de contribuir a la supervivencia de las células B. 

TOCILIZUMAB

• Ac monoclonal humanizado que se une al receptor de la IL6, inhibiendo la cascada inflamatoria. 
• Administración EV y SC.
• Administrado de forma combinada con el tratamiento inmunosupresor de base, se ha observado una disminución de la TAB, así como una mitigación del dolor neuropático crónico y la fatiga general. 

SATRALIZUMAB

• Ac monoclonal humanizado que se une al receptor de la IL6, inhibiendo la cascada inflamatoria. 
• Administración SC.
• Vida media de eliminación del fármaco en plasma mayor. 
• En los estudios SakuraSky y SakuraStar se observó una reducción de brotes hasta de un 79%.
• Está aprobado en NMO por la FDA y la EMA. En España está financiado en pacientes seropositivos para AQP4-IgG que hayan presentado actividad pese a terapia previa con inmunosupresores o Rituximab.  

TERAPIAS ANTI-CD 19: INEBILIZUMAB

• Ac humanizado de tipo IgG1 que se une al receptor de superficie CD19 de los linfocitos B. 
• Los linfocitos B juegan un papel fundamental al ser las células que sintetizan el Ac anómalo en la NMO. Los anti-CD19 reconocen un rango más amplio de linfocitos de línea B que los anti-CD20 (Rituximab), pues incluye el Plasmoblasto (célula precursora de la célula plasmática que finalmente liberará los Ac).

• EA: ITU, Artralgias, Lumbalgia, Cefalea, Caídas. 
• DOSIS: 300mg EV en los días 1 y 15.
• En el estudio N-MOmomentum trial se observó una reducción de brotes de un 77 % en seropositivos.
• Está aprobado en NMO por la FDA y la EMA. En España está financiado en pacientes seropositivos para AQP4-IgG que hayan presentado actividad pese a terapia previa con inmunosupresores o Rituximab.  

TERAPIAS COMBINADAS: 

• Excepto Inebilizumab, el resto de Ac monoclonales para la NMO (Eculizumab, Ravulizumab, Satralizumab) han sido evaluados en combinación con Inmunosupresores (AZA, Micofenolato y/o Corticoides orales). No está claro si la terapia combinada sea más eficaz en NMO que los Ac monoclonales en monoterapia. 
• Debido al mayor riesgo de inmunosupresión, la terapia combinada (Inmunosupresor + Ac monoclonal) puede ser una opción en:
• Pacientes refractarios a 2 Ac monoclonales en sucesión. 
• Pacientes con Comorbilidades que acompañen a la NMO (LES o Síndrome de Sjögren)
• En pacientes con tratamiento inmunosupresor que tengan actividad, la recomendación es cambiar a un Ac monoclonal de forma inmediata. Sin embargo, debe mantenerse el inmunosupresor temporalmente hasta asegurar que el nuevo tratamiento esté haciendo efecto. Se puede considerar asociar corticoides como terapia puente, para evitar riesgo de brote durante la transición. 

TERAPIAS EN FASE EXPERIMENTAL

TERAPIAS ANTIGRANULOCITOS: SIVELESTAT

• Los neutrófilos están presentes en la inflamación aguda de la NMO, a diferencia de la EM.
• Sivelestat es un inhibidor de la elastasa de los neutrófilos, que juega un papel fundamental en su migración. Es bien tolerado, pero tiene una vida media muy corta (6 horas), por lo que requiere administrarse en perfusión continua para mantener niveles terapéuticos. 

TERAPIAS ANTIEOSINÓFILOS

• Los eosinófilos también aparecen en las lesiones inflamatorias de la NMO. 
• Cetirizina es un antihistamínico de segunda generación que presenta capacidad de reducir la citotoxicidad mediada por eosinófilos y por AQP4-IgG. 

BLOQUEANTES DE LA UNIÓN AQP4-IgG CON AQP4: AQUAPORUMAB

• Impedir la unión del Ac con la AQP4, supondría la disminución de la activación del complemento y, por tanto, reduciría su capacidad lesiva. 
• Aquaporumab: es un Ac monoclonal sin capacidad lesiva, diseñado con mutaciones en su región Fc para eliminar su función efectora de activación del complemento. Aun se encuentra en desarrollo preclínico. 

TERAPIAS DIRIGIDAS A LA INACTIVACIÓN DE LOS AC (AQP4-IgG)

• Endoglicosidasa S (EndoS): enzima derivada de Streptococcus pyogenes que elimina los glicanos de las IgG. La AQP4-IgG deglicosilada pierde funciones efectoras citotóxicas, reduciendo la activación del complemento y el daño tisular. 
• Inhibición del receptor Fc neonatal (FcRn): este receptor protege normalmente a las IgG de su degradación. Ac como Rozanolixizumab y Efgartigimod bloquean FcRn, favoreciendo la degradación de IgG y disminuyendo su concentración circulante. 

TERAPIAS QUE REDUCEN LA PERMEABILDIAD DE LA BH-E: BEVACIZUMAB

• En la NMO, el aumento de la permeabilidad de la BH-E facilita la entrada de AQP4-IgG al SNC. El suero de pacientes con NMO es capaz de inducir la producción de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) por las células de la microvasculatura cerebral, aumentando su permeabilidad. Esta inducción puede ser prevenida al añadir un Ac monoclonal anti-VEGF (Bevacizumab).

TERAPIAS DE TOLERANCIA ANTÍGENO-ESPECÍFICA

• Estas terapias buscan inducir TOLERANCIA INMUNOLÓGICA ESPECÍFICA  frente a AQP4, evitando la respuesta inflamatoria contra este antígeno sin producir una inmunosupresión generalizada. 
• Algunos métodos utilizados para inducir esta tolerancia específica son:
• Vacunas de ADN y de linfocitos T.
• Alteración de ligandos peptídicos.
• Terapias basadas en células dendríticas (la administración EV de células dendríticas autólogas a las cuales se le inducía tolerancia con corticoides ha resultado segura en estudios iniciales). 

TRASPLANTE AUTÓLOGO DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS (TAPH):

• Se ha usado en casos refractarios a diferentes líneas de tratamiento, reportándose cierta mejoría de la discapacidad y de la actividad de la enfermedad con una proporción de supervivencia libre de progresión del 69%. 
• Tiene un inicio de acción rápido, pero implica un riesgo de infecciones severas y de inmunosupresión prolongada (sin Reacción injerto contra huésped al ser autólogo).

TERAPIAS CAR-T

SEGUIMIENTO

• Todo paciente con sospecha de brote debe ser evaluado para signos y síntomas de infección. 
• En caso de brote se recomienda realizar al menos una RM centrada en la zona que se sospecha afectada, incluyendo administración de contraste, y valorar si incluir en el análisis radiológico el resto del SNC.
• El seguimiento radiológico se recomienda realizarlo en una RM de al menos 1,5 tesla, de ser posible en la misma máquina de RM que la vez inicial. 

Biomarcadores en la NMO/NMOSD

Los biomarcadores estudiados buscan reflejar daño astrocitario, daño neuronal y actividad inflamatoria, aunque actualmente ninguno forma parte de la evaluación diagnóstica estándar.

• GFAP (proteína ácida fibrilar glial): marcador de daño astrocitario. Se encuentra elevado especialmente durante los brotes agudos. Puede ayudar a diferenciar NMO de controles sanos y esclerosis múltiple, pero no muestra diferencias claras frente a MOGAD. Presenta correlación positiva con la discapacidad basal y algunos estudios sugieren asociación con futuros brotes.
• NfL (neurofilamento de cadena ligera): refleja daño neuroaxonal. Aumenta durante los brotes y es mayor en NMO que en controles sanos. Se correlaciona con la discapacidad basal y durante los brotes, pero no parece predecir nuevos ataques.
• Cociente GFAP/NfL: podría ayudar a diferenciar NMO de esclerosis múltiple, reflejando el predominio del daño astrocitario característico de NMO.

Otros biomarcadores en investigación: CHI3L1, glutamina sintetasa, quimiocinas relacionadas con neutrófilos (CXCL1, CXCL5, CXCL7) y con activación de linfocitos B (CXCL13).

* Son biomarcadores prometedores para actividad y discapacidad, pero faltan valores de corte, normalización por edad/sexo y ensayos de referencia, por lo que su uso sigue siendo principalmente experimental/investigador.