La EP resulta de un proceso complejo y multifactorial en el que una proteína anómala se propaga por el sistema nervioso, provocando la muerte de neuronas.
- La velocidad y distribución de la propagación varían entre pacientes y dependen de factores como edad, salud cerebral, genética, mecanismos compensatorios, tratamientos y otros factores aún desconocidos.
- Esta propagación origina los síntomas clínicos, que constituyen la manifestación visible de la enfermedad y permiten reconstruir su historia natural.
- Sin embargo, la propagación proteica no es el único proceso implicado en el sistema nervioso ni necesariamente constituye el fenómeno inicial desencadenante.
EXPOSOMA: aquellas influencias externas e internas que puedan actuar sobre el cerebro y tener influencia sobre el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas.
Depósito de alfa sinucleína (se propaga de núcleo a núcleo con un patrón ordenado y lineal vs aleatorio)
* La velocidad de propagación depende de: Plasticidad, Lesiones asociadas, dinámica de la alfasinucleína.
Déficit de Dopamina (de NA, Serotonina, Acetilcolina).
Hay pérdida neuronal y gliosis con cuerpos de Lewy en neuronas supervivientes en: SN parte compacta, área tegmental ventral, locus ceruleus, núcleos del rafe, intermediolateral, basal de Meynert, Corteza cerebral.
El análisis del LCR mediante alfasinucleína amplification assay (SAA) permite estudiar la cinética de de la alfasinucleína. Un estudio reciente mostró que aquellos pacientes cuya alfa sinucleína alcanza más rápidamente el umbral de positividad, presentan un mayor riesgo de deterioro cognitivo y demencia. Es decir, la velocidad y dinámica de la amplificación puede aportar información pronóstico.
Con el SAA en LCR se puede determinar una serie de grupos con implicaciones pronósticas:
- Portador asintomático de GBA, parkina, LRRK2.
- Prodrómico con Hiposmia o con trastornos de conducta en fase REM.
- Sintomático con mutaciones concretas: GBA+, LRRK2+, parkina+.
Riesgo de Discinesia es más alto en mujer joven y delgada. También depende de la dosis de levodopa.
SUBTIPOS:
Fenotipos clínicos
- Evolucionan mejor los que debutan a edad joven y en los que predomina el temblor.
- UPDRS II basal predice la UPDRS III futura.
Neuroimagen (RM, PET, fNIRS)
Marcador moleculares (GBA, LRRK2)
- Los paciente con trastornos de conducta en fase REM que tiene variantes GBA (glucocerebrosidasa) desarrollan más rápidamente signos neurodegenerativos (demencia y disautonomía). También responden peor a las terapias avanzadas (implantación de estimuladores en el núcleo subtalámico).
1. Fenotipo BODY-FIRST / axial: comienza con manifestaciones prodrómicas no motoras, especialmente TCS-REM, y presenta mayor riesgo posterior de parkinsonismo axial, disautonomía y deterioro cognitivo.
2. Fenotipo BRAIN-FIRST / tremórico: debut motor unilateral y tremórico, con poca carga no motora inicial y mejor pronóstico global, aunque con riesgo de discinesias por levodopa.
3. Parkinson de inicio joven con distonía: debut precoz con distonía, temblor y bradicinesia, orientando a estudiar causas genéticas; presenta riesgo importante de complicaciones motoras y conductuales relacionadas con el tratamiento.
| Fenotipo 1 | Fenotipo 2 | Fenotipo 3 | |
|---|---|---|---|
| Perfil | Parkinsonismo axial / cuerpo-primero | Tremórico / cerebro-primero | Inicio joven con distonía |
| Presentación característica | Trastorno de conducta del sueño REM idiopático, antes de síntomas motores | Temblor de reposo unilateral + bradicinesia leve | Inicio muy joven, distonía + temblor de reposo + bradicinesia |
| Síntomas no motores iniciales | Muy relevantes; el TCS-REM es prodrómico | Escasos; sin hiposmia referida | Ansiedad e irritabilidad |
| Biomarcadores/genética del caso | GBA1 heterocigoto + α-sinucleína positiva en LCR | Valorar PRKN (parkina), DJ-1, LRRK2 y α-sinucleína | Valorar especialmente PRKN (parkina), DJ-1 |
| Evolución esperada | Mayor riesgo de fenotipo axial, inestabilidad, disautonomía y deterioro cognitivo | Evolución generalmente más favorable, con predominio motor | Pronóstico intermedio |
| Complicaciones destacadas | Disautonomía + deterioro cognitivo | Discinesias con dosis altas de levodopa | Discinesias y trastornos del control de impulsos con dosis altas de levodopa/agonistas; riesgo de psicopatología |
| Terapias avanzadas | DBS no recomendable según el caso | DBS potencialmente recomendable si fuese necesaria | DBS potencialmente recomendable si fuese necesaria |
