X.III- Algoritmo de crisis AFÁSICAS y Espectro con POCS (Fenotipo ESES).

Actualmente existe la hipótesis  que la actividad epiléptica focal prolongada relacionada con el sueño interfiere con la actividad de ondas lentas que tiene lugar durante la fase no REM, particularmente en el sitio del foco epileptogénico. Esto conlleva a una alteración de los procesos de plasticidad cortical que ocurren durante los estados de sueño y que son necesarios para el aprendizaje y la consolidación de la memoria, que resulta en trastornos neuropsicológicos y del comportamiento. Este vínculo entre el deterioro cognitivo y la actividad epiléptica marcada relacionada con el sueño se explican mediante el epónimo Síndrome de Penélope, en el cual los hilos cognitivos (redes neuronales) que se tejen durante el día, se deshacen durante la noche.

Durante el sueño no REM tienen lugar oscilaciones tálamo-corticales sincronizadas que son las responsables de los grafoelementos fisiológicos de esta fase (Husos y Complejos K). De hecho, la correlación existente entre las descargas epileptiformes interictales (DEI) y la actividad de ondas lentas en el ESES sugiere que estas mismas oscilaciones responsables de la aparición de los husos de sueño, crean el sustrato (desincronización de los neurotransmisores de los circuitos talámicos y los corticales), que favorece la activación y propagación de las DEI en una corteza cerebral inmadura e hiperexcitable. Se ha demostrado que un tercio de los niños con lesiones talámicas adquiridas presentan este patrón electroencefalográfico, lo cual apoya la relación que tiene este espectro fenotípico con la disrupción del circuito cortico-talámico. De esta forma surge el concepto de Bucle cortico-tálamo-cortical, donde se requiere una disfunción cortical y una sobreexitación talámica para producir el patrón EEG del espectro ESES.

Definición

Desde una amplia perspectiva el Estado epiléptico eléctrico durante el sueño de ondas lentas es un síndrome epiléptico AUTOLIMITADO y EDAD-DEPENDIENTE que se caracteriza por la aparición durante meses o años de descargas epilépticas producidas durante el sueño no REM asociado a un deterioro cognitivo y conductual adquirido.

Clasificación

1. Afasia epiléptica adquirida o SÍNDROME DE LANDAU-KLEFFNER (SLK).
2. ENCEFALOPATÍA con estado epiléptico eléctrico durante el sueño lento (ESES).
3. Epilepsia focal benigna ATÍPICA (o PSEUDO-LENNOX). 
4. Epilepsia occipital benigna de la infancia o SÍNDROME DE PANAYIOTOPOULOS ATÍPICO (10-20% presentan una evolución electroclínica atípica con crisis AUTONÓMICAS PROLONGADAS (mayores de 15 minutos) y FARMACORRESISTENTES asociadas a descargas interictales  difusas y multifocales, particularmente puntas frontopolares y occipitales sincrónicas).
5. Epilepsia ROLÁNDICA Autosómica Dominante con dispraxia del habla. (está descrita una epilepsia Rolándica MALIGNA, la cual presenta marcada carga de crisis epilépticas y de POCS que responden favorablemente al tratamiento del ESES similar al SLK).
6. ESES asociado a Epilepsias FOCALES ESTRUCTURALES (Polimicrogiria, Displasia cortical focal, Hidrocefalia y lesiones Talámicas). Responden a la resección quirúrgica.

Etiología

La etiología del ESES es heterogénea, desde lesiones estructurales hasta epilepsias con una evolución benigna. 

* Mutaciones en el gen GRIN2A (glutamate ionotropic receptor NMDA type subunit 2A) que está situado en el cromosoma 6 y que codifica la proteína GluN2A. Esta proteína forma una subunidad de un subconjunto de receptores NMDA (canales iónicos regulados por glutamato). Los receptores NMDA están involucrados en la plasticidad sináptica, el aprendizaje y la memoria; particularmente durante el sueño de ondas lentas. 

Etiologías Monogénicas del ESES:

1. Mutación en gen GRIN2A (16p13.2) - Espectro de epilepsias afásicas (GRINpatías).
2. Síndrome de Rett (gen MECP2 en cromosoma Xq28).
3. Síndrome de Christianson (gen SLC9A6 en cromosoma Xq26.3).
4. Encefalopatías epilépticas infantiles precoces (11, 26, 32,7)
5. Síndrome de Mowat-Wilson (gen ZEB2 en cromosoma 2q22.3).
6. Síndrome de Costeff (gen OPA3 en cromosoma 19q13.32).
7. Trastornos del gen CDKL5 (cromosoma Xp22.13).
8. Síndrome de Koolen-de Vries (microdelecciones del 17q21.31).

Clínica

En la actualidad se plantea que el SLK y el ESES son dos caras de una misma moneda, es decir, forman parte de un síndrome epiléptico bien definido dentro del grupo de las Encefalopatías epilépticas con:

• Inicio en la INFANCIA (pico: 4-5 años).
• Crisis epilépticas GENERALIZADAS y/o FOCALES, particularmente NOCTURNAS.
• Aparición o empeoramiento de DETERIORO COGNITIVO (ADQUIRIDO), CONDUCTUAL y/o MOTOR (Ataxia, Dispraxia, Distonía o déficit unilateral). El deterioro neuropsicológico puede ser en forma de retraso o regresión globales o selectivas.
• Patrón de EEG AUTOLIMITADO que se caracteriza por la activación de descargas epileptiformes focales y generalizadas en forma de status durante el sueño (ESES), que traen como consecuencia una DISRUPCIÓN de la HOMEOSTASIS DEL SUEÑO. 

Diagnóstico

Es esencial el diagnóstico precoz de este síndrome debido a la correlación existente entre la instauración de un deterioro cognitivo permanente y el retraso diagnóstico. 

El patrón clásico es la activación o potenciación durante estadios no REM de punta-onda focal o generalizada, las cuales no se presentan con la misma frecuencia durante la vigilia o el sueño REM. También ayudan la AUSENCIA o DISMINUCIÓN del ENLENTECIMIENTO PROGRESIVO que ocurre durante el inicio de la somnolencia y de los elementos fisiológicos del sueño (Husos, ondas de de Vértex y complejos K).

Para el diagnóstico debe evaluarse clínicamente por la aparición de un proceso encefalopático con afectación/regresión en al menos un dominio en la EVALUACIÓN NEUROPSICOLÓGICA (lenguaje, cognición, conducta y habilidades motoras finas y gruesas) y eléctricamente por la presencia de ESES en EEG de sueño.  

EEG:

Una evaluación electrofisiológica correcta incluye un primer screening durante vigilia y sueño, pero para un diagnóstico correcto se recomienda un EEG PROLONGADO durante toda la noche (de un mínimo de 24 horas, preferentemente antes de administrar cualquier tratamiento o dentro de las primeras 8 semanas).

Patrón de Punta-Onda lenta continua durante el sueño no REM (POCS).

El Índice de punta-onda durante sueño No REM es un parámetro cuantitativo definido como el porcentaje de segundos con al menos 1 complejo de punta-onda durante los primeros 30 minutos de sueño no REM durante el primer y último ciclo de sueño (también puede calcularse como la suma de minutos que presentan Punta-Onda multiplicado por 100 y divido por los minutos totales del sueño no REM). Clásicamente se ha protocolizado incluir aquellos casos con un índice de punta-onda con un umbral mayor del 85% de ESES durante el registro. Sin embargo, actualmente se prefiere incluir al grupo que tiene a partir de un 50 % siempre que exista un deterioro cognitivo asociado a una actividad epileptiforme que se incremente durante el sueño no REM.

El patrón del ESES es a menudo generalizado, pero puede verse un hemi-ESES o incluso focal, particularmente en casos con polimicrogiria, quistes porencefálicos, hidrocefalia y lesiones talámicas. En el caso de los ESES focales, es muy importante la topografía de las puntas, es decir, el DÉFICIT NEUROPSICOLÓGICO SELECTIVO debe CORRESPONDER al ÁREA CORTICAL donde se observa la actividad focal/multifocal del EEG durante el sueño. 

Patrón de POCS FOCAL en adolescente (predomina en región parieto-occipital izquierda con propagación occipital derecha).

El patrón característico de punta-onda durante el sueño desaparece al inicio de la adolescencia, pero incluso después de remitir el ESES pueden persistir descargas interictales focales tipo puntas. 

Neuroimagen:

Neuroimagen ESTRUCTURAL de ALTO campo con PROTOCOLO DE EPILEPSIA:

Para determinar si es de tipo lesional o no lesional. Así mismo, si es uni o bilateral.

Neuroimagen Funcional: 

PET: hipermetabolismo focal en el área perisilviana, temporal superior, parietal inferior y corteza central. Esto se asocia interesantemente a un hipometabolismo en la red neuronal por defecto (corteza prefrontal, cingulada posterior, giro parahipocampal y precúneo) que contribuye al deterioro cognitivo. 

RMN funcional (RMNf): en secuencia BOLD se observan cambio de señal positivos en región perisilviana, prefrontal, cingulada anterior y a nivel talámico. Por el contrario, se observan cambios de señal negativos en la red neuronal por defecto. 

Evaluación NEUROPSICOLÓGICA:

Panel GENÉTICO.

Tratamiento.

El fenotipo ESES constituye un síndrome epiléptico cuyo tratamiento es particularmente difícil. Las principales herramientas farmacológicas son las BENZODIACEPINAS (particularmente Clobazam) y los CORTICOESTEROIDES, salvo en los casos con alteraciones estructurales focales que se benefician de la resección quirúrgica. Expertos recomiendan añadir a la combinación de BDZ con Esteroides, la Dieta cetogénica. Otras alternativas terapéuticas serían el Valproato de sodio, Etosuximida, Levetiracetam, Topiramato e Inmunomoduladores. 

Algoritmo terapéutico del fenotipo ESES.

En casos con lesiones estructurales y ESES farmacorresistente deben incluirse en el protocolo de evaluación prequirúrgica, puesto que pueden beneficiarse de Hemisferectomía. 

Pronóstico:

Entre un 10-40% de los casos tienen una regresión a la normalidad del lenguaje y las capacidades cognitivas. El principal factor para la reversibilidad del deterioro neuropsicológico es la duración de la descargas interictales (es decir, la ausencia o disminución de los elementos fisiológicos del sueño) durante el periodo crítico de la maduración cerebral. Puesto que, los grafoelementos fisiológicos del sueño representan un papel fundamental en la consolidación de la información aprendida y en el mantenimiento de las funciones cognitivas. 

Factores de mal pronóstico (deterioro cognitivo a LARGO plazo)

1. Duración PROLONGADA del ESES.
2. Alteraciones del neurodesarrollo ANTES del inicio del ESES.
3. Severidad de la regresión inicial de las habilidades.

Referencias a consultar:

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• Tassinari CA., Rubboli G. Encephalopathy related to Status epilepticus during slow Sleep: current concepts and future directions. Epileptic Disord 2019; 21 (Suppl. 1): S82-87.
• Arican P., Gencpinar P., Olgac DN., Tekgul H. Electrical status epilepticus during slow-wave sleep (ESES): Current perspectives. J. Pediatr Neurosci 2021;16:91-6.
• Oguni H., Hirano Y., Nagata S. Encephalopathy related to status epilepticus during slow sleep (ESES) as atypical evolution of Panayiotopoulos syndrome: an EEG and neuropsychological study. Epileptic Disord 2020; 22(1):67-72.
• Jansen FE., Nikanorova M., Peltola M. Current treatmente options for Encephalopathy related to Status Epilepticus during slow Sleep. Epileptic Disord 2019; 21 (Suppl. 1): S76-81.
• Lesca G., Moller RS., Rudolf G., Hirsch E., Hjalgrim H., Szepetowski P. Update on the genetics of the epilepsy-aphasia spectrum and role of GRIN2A mutations. Epileptic Disord 2019; 21 (Suppl. 1): S41-47. 
• Siniatchkin M., Van Bogaert P. Pathophysiology of encephalopathy related to continuous spike and waves during sleep: the contribution of neuroimaging. Epileptic Disord 2019; 21 (Suppl. 1): S48-53. 
• Arzimanoglou A., Cross HJ. Cognitive impairmente and behavioral disorders in Encephalopathy related to Status Epilepticus during slow Sleep: diagnostic assessment and outcome. Epileptic Disord 2019; 21 (Suppl. 1): S71-75.